Le taspoglutide, 1er analogue du GLP-1 humain en une injection hebdomadaire
 
Sept ans seulement après les premiers pas durant l’ADA 2003 d’un agoniste du GLP-1 découvert dans la salive du monstre de Gila, l’exénatide, cette classe thérapeutique entre dans une nouvelle phase avec le développement des agonistes de longue durée d’action.
 
L’édition 2010 du congrès annuel de l’American Diabetes Association a ainsi permis de découvrir les résultats d’une partie importante du programme de développement de l’un d’entre eux, le taspoglutide. Le taspoglutide est un analogue du GLP-1 qui présente 93% d’analogie avec la forme humaine, dont la demi-vie est de 6 jours et qui est administré sous la forme d’une injection sous-cutanée hebdomadaire. Il fait l’objet d’un large développement international dans le cadre du programme T-emerge qui a recruté plus de 6 000 malades dans 8 études de phase 3.
 
Une évaluation à tous les stades du diabète
 
Durant l’ADA 2010, les résultats à 24 semaines de 5 des 8 études du programme T-emerge ont été présentés pour la première fois. Ces études ont été conduites aux différents stades du diabète de type 2, du stade précoce en comparaison au placebo, au stade tardif en comparaison à l’insuline glargine, en passant par le stade d’insuffisance de contrôle par la metformine en comparaison avec l’exénatide et la sitagliptine.
 
Ces études ont un plan général commun ; il s’agit d’études randomisées, en double aveugle, dans lesquelles deux doses de taspoglutide sont évaluées en parallèle, 10 mg, 1 injection par semaine, et 20 mg, 1 injection par semaine, soit contre un comparateur actif, soit contre un placebo.
 
Une supériorité d'action sur l'HbA1c par rapport à l’exénatide
 
L’étude T-emerge 2 que présentait Julio Rosenstock à Orlando a comparé le taspoglutide et l’exénatide en 2 injections quotidiennes chez 1 189 malades dont le diabète était insuffisamment contrôlé par un traitement oral. Dans cette étude, l’ancienneté de la maladie était en moyenne de 6,5 ans, l’HbA1c moyenne à l’inclusion à 8,1% et l’IMC moyen de 33 kg/m2.
 
Après 24 semaines de traitement, l’HbA1c a été abaissée de –1,31% dans le bras taspoglutide 20 mg/semaine et de –1,24% dans le groupe taspoglutide 10 mg/semaine contre –0,98% dans le groupe exénatide 2 injections/jour (p < 0,001 versus exénatide) (Diapositive 1). Dans cette étude, 63% des malades du groupe taspoglutide 20 mg par semaine ont atteint l’objectif d’HbA1c < à 7% contre 46% de ceux du groupe exénatide.
 
Une perte de poids est survenue dans les 3 groupes de traitement avec une différence statistique (p < 0,001) entre le groupe recevant 20 mg/semaine de taspoglutide qui a perdu 2,3 kg et celui recevant l’exénatide qui en a perdu 1,60 kg. Il est à noter que cette perte de poids a été particulièrement nette dans un quartile des malades qui a perdu près de 8 kg avec le taspoglutide 20 mg hebdomadaire.
 
En termes de tolérance, le pourcentage d’hypoglycémies a été identique dans les 3 groupes et les effets secondaires les plus fréquents ont été les nausées et les vomissements survenant principalement sous la forme d’un épisode unique le jour de l’injection ; les arrêts de traitement pour effets secondaires ont été identiques dans les 3 groupes de traitement.
 
Taspoglutide versus insuline glargine, des avantages sans les inconvénients
 
L’étude T-emerge 5 s’est intéressée à la comparaison directe du taspoglutide et de l’insuline glargine chez 1 049 malades insuffisamment contrôlés par l’association metformine et sulfamides. Ils étaient diabétiques depuis environ 9 ans, avaient une hémoglobine glycosylée de 8,3% en moyenne et un IMC moyen de 32,5 kg/m2. Les sulfamides étaient arrêtés 5 jours avant la randomisation entre taspoglutide et insuline glargine (qui était titrée de façon à obtenir une glycémie à jeun inférieure à 1,1 g/l).
 
Le critère principal de l’étude était la non infériorité en ce qui concerne l’efficacité sur l’HbA1c après 24 semaines de traitement. Objectif atteint puisque Michael Nauck qui en rapportait les résultats durant l’ADA 2010 montrait que la baisse d’HbA1c a été de -0,98% dans le groupe taspoglutide 20 mg/semaine contre -0,84% dans le groupe insuline glargine (un groupe dans lequel la dose moyenne d’insuline à la fin des 24 semaines était de 36 UI/jour) ; l’HbA1c a été abaissée de -0,77% dans le groupe taspoglutide 10 mg/semaine (Diapositive 2). A la fin des 24 semaines, 41% des malades du groupe taspoglutide 20 mg et 34% de ceux du groupe taspoglutide 10 mg contre 28% de ceux du groupe insuline glargine avaient atteint l’objectif d’HbA1c < 7%.
 
En ce qui concerne la perte de poids, elle a été de -4,1 kg dans le groupe taspoglutide 20 mg, de –3,3 kg dans le groupe taspoglutide 10 mg et de -0,4 kg dans le groupe insuline glargine. En termes de tolérance, les hypoglycémies ont été significativement plus fréquentes dans le groupe insuline glargine (17,4% contre 4,9% et 6%) alors que les effets secondaires digestifs ont été significativement plus importants dans le groupe taspoglutide.
 
Taspoglutide contre inhibiteurs de DPP4, net avantage à l’agoniste
 
Dans l’étude T-emerge 4, le taspoglutide a été comparé à un inhibiteur de DPP4, la sitagliptine chez 666 malades dont le diabète de type 2 était insuffisamment contrôlé par la metformine ; des malades diabétiques depuis environ 5 ans et dont l’hémoglobine glycosylée était proche de 8%.
 
Richard Bergenstal en rapportait les résultats durant l’ADA 2010 et montrait que dans le groupe taspoglutide 20 mg l’HbA1c avait été abaissée de -1,30% contre -0,89% dans le groupe sitagliptine (p < 0,001) ; 65% des malades du groupe taspoglutide ont ainsi pu atteindre un objectif d’HbA1c < à 7% contre 50% de ceux ayant reçu la sitagliptine.
 
De manière attendue, une perte de poids significativement supérieure était rapportée avec le taspoglutide et le profil de tolérance était, là encore, marqué par les effets secondaires digestifs de type nausées et vomissements.
 
Une évaluation cohérente
 
Ces données ont été complétées à Orlando par celles de 2 autres études, l’une chez des patients naïfs de tout traitement et l’autre chez des patients obèses en association avec la metformine. Pour Guillaume Charpentier, chef du service de diabétologie du centre hospitalier de Corbeil-Essonnes, « les résultats que nous venons de découvrir durant cet ADA 2010 confirment l’efficacité puissante de cet agoniste administré une fois par semaine. Il apporte un abaissement marqué de l’HbA1c, entre –1,18 et –1,30% suivant les études, et amène entre 63% et 71% des malades sous l’objectif thérapeutique des 7% d’HbA1c. Son profil de tolérance est essentiellement digestif, la majorité des malades rapportant un épisode unique de vomissement ou de nausée peu après l’injection, et moins de 5% des malades semblent avoir plusieurs épisodes. Tout cela laisse imaginer un potentiel thérapeutique important en particulier chez les malades insuffisamment contrôlés par metformine chez qui l’on souhaite retarder la mise sous insuline ».